Wolfgang Ellenberger, Arzt

Dr.-Eckener-Str. 6

Sehr geehrter Herr Kollege,

in Ihrer Anfrage vom 12.10.2000 wünschten Sie Informationen zur Teratogenität von Antiemetika, Glukokortikoiden und Thyreostatika.

Die älteren Antiemetika Meclozin (z. B. Bonamine®), Dimenhydrinat (z. B. Vomex®), Metoclopramid (z. B. Paspertin®) und Diphenhydramin (z. B. Emesan®) ergaben keine Hinweise auf Teratogenität, weshalb ihr Einsatz in der Frühgravidität akzeptabel erscheint. Bei schweren Formen von Hyperemesis dürfen auch Phenothiazine wie Chlorpromazin (z. B. Propaphenin®), Promethazin (z. B. Atosil®) oder Triflupromazin (z. B. Psyquil®) verabreicht werden.

Unter den Serotoninantagonisten wie Ondansetron (Zofran®), Dolasetron oder Tropisetron existieren in der menschlichen Schwangerschaft lediglich für Ondansetron einige Erfahrungen.

Ondansetron zeigte in reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten und Kaninchen in Dosen bis 4 mg/kg/d keine teratogenen Effekte (Product information Zofran 1997)

Berichte über den erfolgreichen Einsatz von Ondansetron bei therapierefraktärem Erbrechen in der Schwangerschaft liegen vor (Guikontes et al 1992; World 1993; Sullivan et al 1995, 1996; Tincello & Johnstone 1996): Bei 17 publizierten Fällen zeigten sich überwiegend deutliche Verbesserungen der Symptomatik ohne fetale Schäden trotz meist längerfristiger Anwendung.

Untersuchungen an Nagetieren zeigten eine Häufung von Lippen-Kiefer-Gaumen-Spaltbildungen unter Behandlung mit Glukokortikoiden. Dabei scheint es sich um einen speziesspezifischen Effekt zu handeln, da sich beim Menschen nach langjähriger Erfahrung solche Beobachtungen nicht reproduzieren ließen. Eine Tendenz zu leichten Wachstumsretardierungen unter systemischer Dauertherapie mit Glukokortikoiden scheint sich jedoch zu bestätigen (Spielmann et al 1997).

Bei zahlreichen Erkrankungen wie Kollagenosen, chronisch entzündlichen Darmkrankheiten, Asthma bronchiale, Autoimmunprozessen ist eine Fortsetzung der Therapie mit Glukokortikoiden auch in der Schwangerschaft erforderlich. Wegen eines geringeren diaplazentaren Transfers sind dabei Prednisolon (z. B. Decortin® H) und Prednison (z. B. Predni-Tablinen®) den halogenierten Glukokortikoiden vorzuziehen (Anfangsdosis: 0,5 bis 2 mg/kg; Erhaltungsdosis: 0,3 bis 0,5 mg/kg).

Bei einer kürzeren Behandlung über mehrere Tage dürfen auch höhere Dosen verwendet werden, z. B. beim Schub einer Enzephalitis disseminata (500 bis 1000 mg Prednisolon pro Tag über 3 bis 5 Tage).

Bei Patientinnen mit Lupus erythematodes unter Dauertherapie mit Prednison wurden erhöhte AFP-Werte ohne Anhalt für fetale Fehlbildungen beobachtet (Petri et al 1995).

Das Collaborative Perinatal Project fand bei 43 Schwangeren keinen Anstieg der Fehlbildungsrate unter Prednison-Therapie im I.Trimenon (Heinonen et al., 1977). Hinweise auf Teratogenität ergeben sich auch nicht aus mehreren kleineren Serien von bis zu 40 Behandlungfällen (Nielsen et al 1983; O'Donnell et al 1985; Pollard et al 1992; Muirhead et al 1992; TambyRaja 1993; Haugen et al 1994).

Eine Fall-Kontroll-Studie über Aborte und kongenitale Anomalien bei 73 Patientinnen mit Lupus erythematodes konnte keinen Zusammenhang mit der Prednison-Therapie herstellen (Martinez-Rueda et al., 1996). In einer großen Fall-Kontroll-Studien über 20.830 Kinder mit Fehlbildungen ließ sich keine Korrelation zur Anwendung oraler Kortikosteroide im I. Trimenon nachweisen (Czeizel & Rockenbauer, 1997). Bei zwei Kindern wurden nach Behandlung mit Prednison und Azathioprin Immunschwäche und Lymphopenie beobachtet (Cote et al 1974; DeWitte et al 1984).

Eine Kohortenstudie mit 14 Kindern, deren Mütter nach Nierentransplantation Prednison und Cyclosporin A eingenommen hatten, zeigte keine Entwicklungsstörungen im Rahmen einer Nachuntersuchungszeit bis zum Alter von 4,5 Jahren (Rieder et al 1997).

In einigen Publikationen wird von einer erhöhten perinatalen Mortalität nach Dauertherapie mit Prednison / Prednisolon berichtet (Brown et al 1991; Harger et al 1995; Le Thi Huong et al 1997). In diesem Zusammenhang muß man jedoch auch auf die häufig schwerwiegenden maternalen Grunderkrankungen hinweisen (oft mit Kombinationstherapien).

Vorzeitiger Blasensprung, Frühgeburten und Wachstumsretardierungen gelten als weitere Komplikationen einer Dauertherapie mit Glukokortikoiden (Kwak et al 1992; Petri et al 1992; Rayburn 1992; Silver et al., 1993; Cowchock, 1996; Harger et al., 1995; Bar et al 1997; Le Thi Huong et al 1997). Allerdings sind auch dabei die Einflüsse der mütterlichen Grunderkrankung nicht geklärt.

Auch in Tierversuchen mit Mäusen und Ratten traten in Abhängigkeit von der Dosis vermehrt Wachstumsretardierungen auf (Reinisch et al 1978; Gandelman & Rosenthal 1981; Gandelman & Guerriero 1982; Neumann et al 1986). Bei Ratten wurde bei peripartaler Gabe von Prednisolon in 10- bis 1000-facher humantherapeutischer Dosis eine Einengung des Ductus arteriosus beobachtet (Momma et al 1981).

Bei Mäusen wurde unter Kortikosteroiden in Abhängigkeit von der Dosis (1- bis 40-fache humantherapeutische Dosis) eine Zunahme der Gaumenspaltbildungen beschrieben (Pinsky & DiGeorge 1965; Ballard et al 1977). Dieses Resultat ließ sich auch in reproduktionstoxikologischen Studien an Kaninchen und Hamstern mit Prednisolon in <1- bis 2-facher bzw. 80- bis 240-facher humantherapeutischer Dosis bestätigen (Walker 1967; Shah & Kilistoff 1976). Ein dosisabhängiger Anstieg von Genitalanomalien wurde bei Mäusen in 2- bis 10-facher humantherapeutischer Prednisolon-Dosis registriert (Ballard et al 1977; Gandelman & Rosenthal 1981). Andere Studien mit Mäusen ergaben Verhaltensstörungen bei den Nachkommen unter 1- bis 4-facher humantherapeutischer Prednisolon-Dosis (Reinisch et al 1980; Gandelman & Rosenthal 1981; Gandelman & Guerriero 1982).

Da es sich bei Ihrer Frau lediglich um eine Substitution mit Hydrocortison handeln würde, sind für die fetale Entwicklung keinerlei Probleme zu befürchten.

Da Hyperthyreosen mit einer erhöhten Komplikationsrate in der Schwangerschaft (Aborte, Frühgeburten) verbunden sind, ist eine Einstellung der Hormonwerte im oberen Normbereich anzustreben. Carbimazol (initial max. 2 x 10 mg; Erhaltungsdosis max. 10 mg/d), Propylthiouracil (initial max. 3 x 50 mg; Erhaltungsdosis max. 4 x 25 mg/d) oder Thiamazol (initial max. 2 x 20 mg; Erhaltungsdosis: 10 mg/d) sind dazu durchaus geeignete Thyreostatika. Es sollte jedoch eine Kontrolle der mütterlichen Hormonwerte während der Schwangerschaft erfolgen. Die mütterlichen Hormonbefunde dürfen durchaus leicht über den oberen Normwerten liegen.

Da die Thyreostatika im Gegensatz zu den mütterlichen Schilddrüsenhormonen gut plazentagängig sind, sollte die Dosis möglichst niedrig gewählt werden, um eine fetale Hypothyreose zu vermeiden.

Wird eine mütterliche Hyperthyreose in der Schwangerschaft nicht behandelt, können daraus lebensbedrohliche Komplikationen für die Mutter, aber auch ein erhöhtes Risiko für einen intrauterinen Fruchttod resultieren (Burrow 1993; Mestman et al 1995; Ecker & Musci, 1997; Mestman 1997). Bei Patientinnen mit M. Basedow kann der diaplazentare Übertritt von thyroideastimulierenden Immunglobulinen zu einer fetalen Hyperthyreose, eine hoch dosierte Thyreostatika-Medikation aber auch zu Hypothyreose und Struma beim Neugeborenen führen.

Da die kindliche Schilddrüse ihre Funktion erst jenseits der 10.SSW aufnimmt, ist mit einer Beeinträchtigung der fetalen Entwicklung durch Thyreostatika erst nach der 10.SSW zu rechnen

Es liegen 18 Berichte von Kindern mit einer kongenitalen Aplasia cutis vor, deren Mütter im I.Trimenon mit Carbimazol bzw. dessen Metaboliten Thiamazol behandelt worden sind (Milham & Elledge 1972; Mujtaba & Burrow 1975; Milham 1985; Kalb & Grossman 1986; Van Dijke et al 1987; Farine et al 1988; Tanaka et al 1989; Dutertre et al 1991; Mandel et al 1994; Sargent et al 1994; Vogt et al 1995). In den meisten Fällen wiesen die betroffenen Kinder keine zusätzlichen Anomalien auf; als BegIeitanomalien wurden in Einzelfällen eine Schädelhypoplasie, ein persistierender Urachus und ein Anus imperforatus registriert.

Das Risiko für einen Kopfhautdefekt nach intrauteriner Exposition mit Carbimazol / Thiamazol erscheint gering. In vier Kollektiven mit insgesamt 331 Kindern trat kein einziger Fall von Aplasia cutis congenita nach mütterlicher Therapie mit Carbimazol / Thiamazol in der Schwangerschaft auf (Momotani et al 1984; Van Dijke et al 1987; Kriplani et al 1994; Wing et al 1994).

Die Häufigkeit kongenitaler Fehlbildungen lag in einem Kollektiv von 243 Neugeborenen nach Thiamazol-Medikation der Schwangeren mit 0,8% unerwartet niedrig (Momotani et al 1984).

Bei zwei Kindern wurde nach mütterlicher Behandlung mit Thiamazol / Carbimazol ein ungewöhnliches Fehlbildungsmuster beobachtet: Gesichtsdysmorphie, Mamillenhypoplasie, Choanalatresie, Entwicklungsverzögerung und Minderwuchs (Greenberg, 1987; Wilson et al., 1998). Darüberhinaus existieren Berichte über verschiedene kongenitale Anomalien nach Thiamazol-Therapie in der Schwangerschaft (Sugrue & Drury 1980; Kawamura et al 1989; Shikii et al 1989; Ramirez et al 1992; Johnsson et al 1997): Gehirnatrophie (2 Fälle), Ösophagusatresie bzw. ösophagotracheale Fistel (3 Fälle), DiGeorge-Syndrom (1 Fall) und Transposition der großen Gefäße (1 Fall). Ein kausaler Zusammenhang mit der thyreostatischen Therapie läßt sich auf der Grundlage der Kasuistiken nicht herleiten.

Wir verfügen bisher über 89 Rückmeldungen nach Medikation mit Carbimazol in der Frühschwangerschaft:

7 Schwangerschaftsabbrüche (1 x Potter-Syndrom)

12 Spontanaborte

69 unauffällige Neugeborene

1 kongenitale Anomalie (Lippenspalte)

Die Fehlbildungsrate liegt mit 2,8% im Rahmen des Hintergrundrisikos.

Kongenitale Struma und Hypothyreose treten gelegentlich nach Behandlung mit Thiamazol / Carbimazol in der Schwangerschaft auf (Refetoff et al 1974; Sugrue & Drury 1980; Ramsay et al 1983; Burrow 1985, 1993; Becks & Burrow 1991; Mestman et al 1995; Momotani et al 1997). Allerdings verschwinden diese Komplikationen nach wenigen Monaten. Auf eine entsprechende Hormonsubstition muß jedoch zur Vermeidung von Entwicklungsstörungen geachtet werden.

Verschiedene Nachuntersuchungen zeigen, daß bei Kindern durch intrauterine Exposition mit Thyreostatika keine psychomotorischen Retardierungen ausgelöst werden (Messer et al 1990; Eisenstein et al 1992).

Mit den besten Wünschen für den weiteren Schwangerschaftsverlauf

Literatur: